Reglering av mitokondriell funktion och biogenes – påverkan av träning

Bakgrund och syfte med projektet

Antalet mitokondrier och deras funktionella egenskaper är betydelsefulla för skelettmuskulaturens förmåga att möta cellens energibehov. När en människa genomför ett krävande träningspass, måste mitokondrierna i musklerna arbeta på högvarv för att producera tillräcklig energi. Efter en tids träning anpassar sig musklerna till de ökade kraven och mitokondriemassan ökar. De exakta mekanismer som leder till mitokondriell nybildning är inte kända. Vissa gener, och därmed proteiner, måste uttryckas för att nybildningen skall sättas igång. Detta intrikata system styrs till stor del av olika transkriptionsfaktorer och koaktivatorer och involverar både kärnans och mitokondriens DNA.

Det övergripande syftet med detta projekt var att öka kunskapen om hur träning skall optimeras för att maximalt stimulera de mekanismer som styr anpassningen i skelettmuskulatur. Fokus är lagt vid signaleringsvägar och nätverk som är viktiga för att öka den oxidativa kapaciteten, och därmed mitokondriell funktion i human skelettmuskulatur vid uthållighetsträning.

Populärvetenskaplig sammanfattning av projektresultaten

Antalet mitokondrier och deras funktionella egenskaper är betydelsefulla för skelettmuskulaturens förmåga att möta cellens energibehov. När en människa genomför ett krävande träningspass, måste mitokondrierna i musklerna arbeta på högvarv för att producera tillräcklig energi. Efter en tids träning anpassar sig musklerna till de ökade kraven och mitokondriemassan ökar. Vissa gener, och därmed proteiner, måste uttryckas för att nybildningen skall sättas igång. Detta intrikata system styrs till stor del av olika transkriptionsfaktorer och koaktivatorer och involverar både kärnans och mitokondriens DNA. En ökad kunskap om olika molekylära faktorers betydelse för anpassning är värdefull för att förstå individuella variationer i träningssvaret och kan möjliggöra en mer skräddarsydd träning för den enskilde idrottsutövaren, samt för patienter och motionärer.

Ett protein som har identifierats som en central faktor i kontrollen av cellers ämnesomsättning heter PGC-1α. Det utövar sin effekt genom att binda till och förstärka funktionen hos andra proteiner som direkt fäster vid DNA i cellkärnan. Nyligen visades det i musmuskel att träning kunde aktivera ett alternativ PGC-1α promotor ovanför den tidigare kända promotorn, eller startstället, för PGC-1α genen. Huruvida detta kan ske även hos människa har hittills varit okänt. I den aktuella studien har vi undersökt om träning kan aktivera uttryck från en alternativ promotor för PGC-1α i human skelettmuskulatur.

Manliga försökspersoner tränade med ett ben i 45 minuter med minskat blodflöde (R-ben), följt av 45 minuters träning med det andra benet på samma absoluta arbetsbelastning men med normalt blodflöde (NR-ben). Muskelbiopsier togs från m. vastus lateralis före, direkt efter och 2 timmar efter träningspasset i båda benen. Vi använde oss också av humana muskelceller i cellkultur för att undersöka tidigare föreslagna regleringsvägar för PGC-1α.

Vi kunde i denna studie visa att genuttryck från både den proximala och den alternativa PGC-1α promotorn finns i human skelettmuskel. Båda var uppreglerade efter träningspasset i R-benet, men den alternativa promotorn aktiverades i mycket högre grad (flera hundra ggr), till skillnad från den normala promotorn, vars uttryck ökade kring 10 gånger. Vi kunde inte observera några skillnader mellan R- och NR-benet när det gäller markören för calcineurinaktivering, MCIP1, eller fosforylering av p38 proteinet. Fosforyleringen av AMPK proteinet däremot ökade till större grad i R-benet efter arbete och stimulering av humana muskelceller i cellkultur med AICAR inducerade uttrycket av PGC-1α-a (proximal) och PGC-1α-b (alternativ). Kombinerad stimulering med AICAR och noradrenalin gav en additiv effekt på uttrycket från den alternativa promotorn.

Resultaten visar att träning kan aktivera en alternativ promotor hos människa och stöder tidigare fynd kring AMPK som en central reglerfaktor av genuttryck från den proximala promotorn, samt att β-adrenerg stimulering i kombination med AMPK har betydelse för reglering av PGC-1α-b. I muskelbiopsimaterialet från de olika träningsstudierna kan vi karakterisera och mäta signaleringsvägar och faktorer som är viktiga för mitokondriell tillväxt. Från biopsierna kan vi även isolera muskelceller och odla för att mer ingående kunna studera de bakomliggande mekanismerna för mitokondriell nybildning.

Läs mer

Projektansvarig:
Jessica Norrbom

Bakgrund och syfte med projektet

Antalet mitokondrier och deras funktionella egenskaper är betydelsefulla för skelettmuskulaturens förmåga att möta cellens energibehov. När en människa genomför ett krävande träningspass, måste mitokondrierna i musklerna arbeta på högvarv för att producera tillräcklig energi. Efter en tids träning anpassar sig musklerna till de ökade kraven och mitokondriemassan ökar. De exakta mekanismer som leder till mitokondriell nybildning är inte kända. Vissa gener, och därmed proteiner, måste uttryckas för att nybildningen skall sättas igång. Detta intrikata system styrs till stor del av olika transkriptionsfaktorer och koaktivatorer och involverar både kärnans och mitokondriens DNA.

Det övergripande syftet med detta projekt var att öka kunskapen om hur träning skall optimeras för att maximalt stimulera de mekanismer som styr anpassningen i skelettmuskulatur. Fokus är lagt vid signaleringsvägar och nätverk som är viktiga för att öka den oxidativa kapaciteten, och därmed mitokondriell funktion i human skelettmuskulatur vid uthållighetsträning.

Populärvetenskaplig sammanfattning av projektresultaten

Antalet mitokondrier och deras funktionella egenskaper är betydelsefulla för skelettmuskulaturens förmåga att möta cellens energibehov. När en människa genomför ett krävande träningspass, måste mitokondrierna i musklerna arbeta på högvarv för att producera tillräcklig energi. Efter en tids träning anpassar sig musklerna till de ökade kraven och mitokondriemassan ökar. Vissa gener, och därmed proteiner, måste uttryckas för att nybildningen skall sättas igång. Detta intrikata system styrs till stor del av olika transkriptionsfaktorer och koaktivatorer och involverar både kärnans och mitokondriens DNA. En ökad kunskap om olika molekylära faktorers betydelse för anpassning är värdefull för att förstå individuella variationer i träningssvaret och kan möjliggöra en mer skräddarsydd träning för den enskilde idrottsutövaren, samt för patienter och motionärer.

Ett protein som har identifierats som en central faktor i kontrollen av cellers ämnesomsättning heter PGC-1α. Det utövar sin effekt genom att binda till och förstärka funktionen hos andra proteiner som direkt fäster vid DNA i cellkärnan. Nyligen visades det i musmuskel att träning kunde aktivera ett alternativ PGC-1α promotor ovanför den tidigare kända promotorn, eller startstället, för PGC-1α genen. Huruvida detta kan ske även hos människa har hittills varit okänt. I den aktuella studien har vi undersökt om träning kan aktivera uttryck från en alternativ promotor för PGC-1α i human skelettmuskulatur.

Manliga försökspersoner tränade med ett ben i 45 minuter med minskat blodflöde (R-ben), följt av 45 minuters träning med det andra benet på samma absoluta arbetsbelastning men med normalt blodflöde (NR-ben). Muskelbiopsier togs från m. vastus lateralis före, direkt efter och 2 timmar efter träningspasset i båda benen. Vi använde oss också av humana muskelceller i cellkultur för att undersöka tidigare föreslagna regleringsvägar för PGC-1α.

Vi kunde i denna studie visa att genuttryck från både den proximala och den alternativa PGC-1α promotorn finns i human skelettmuskel. Båda var uppreglerade efter träningspasset i R-benet, men den alternativa promotorn aktiverades i mycket högre grad (flera hundra ggr), till skillnad från den normala promotorn, vars uttryck ökade kring 10 gånger. Vi kunde inte observera några skillnader mellan R- och NR-benet när det gäller markören för calcineurinaktivering, MCIP1, eller fosforylering av p38 proteinet. Fosforyleringen av AMPK proteinet däremot ökade till större grad i R-benet efter arbete och stimulering av humana muskelceller i cellkultur med AICAR inducerade uttrycket av PGC-1α-a (proximal) och PGC-1α-b (alternativ). Kombinerad stimulering med AICAR och noradrenalin gav en additiv effekt på uttrycket från den alternativa promotorn.

Resultaten visar att träning kan aktivera en alternativ promotor hos människa och stöder tidigare fynd kring AMPK som en central reglerfaktor av genuttryck från den proximala promotorn, samt att β-adrenerg stimulering i kombination med AMPK har betydelse för reglering av PGC-1α-b. I muskelbiopsimaterialet från de olika träningsstudierna kan vi karakterisera och mäta signaleringsvägar och faktorer som är viktiga för mitokondriell tillväxt. Från biopsierna kan vi även isolera muskelceller och odla för att mer ingående kunna studera de bakomliggande mekanismerna för mitokondriell nybildning.

Projektnummer:
P2010-0018
Forskare:
Jessica Norrbom
Lärosäte:
Karolinska institutet
År:
2010

Feedback

All form av feedback är välkommen.

Var innehållet i artikeln det du sökte efter?
Skriv en kommentar
Ditt meddelande är skickat!